甾体激素药物基础知识

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甾体具有环戊烷并多氢菲母核,由A、B、C、D四个环稠合而成

在A/B环和C/D环稠合处各有一个甲基。甾体母核分别为5α-孕甾烷、5α-雄甾烷和5α-雌甾烷。甾体激素包括肾上腺皮质激素(包括糖皮质激素和盐皮质激素)和性激素(包括雄性激素、雌激素和孕激素)雄激素包括雄激素和蛋白同化激素。孕激素、糖皮质激素和盐皮质激素结构中均有孕甾烷。

一、肾上腺皮质激素

1.肾上腺皮质激素的作用

(1)糖皮质激素:主要影响糖代谢,增加肝糖原,增加对毒素等的抵抗力,还可抗风湿。如地塞米松和泼尼松等。

(2)盐皮质激素:主要影响电解质代谢,保钠排钾。临床用于治疗肾上腺皮质功能不全及低钠血症。如醛固酮和去氧皮质酮。

2.结构特点

(1)有孕甾烷母核,4-烯-3,20-二酮。

(2)糖皮质激素,C17有羟基,C11有羰基或羟基。

(3)盐皮质激素,C17无羟基,C11上无氧或有氧但与C1醛基形成内脂环。

3.糖皮质激素的结构改造
在可的松的结构上可进行下列改造:

(1)引入双键:C1上引入双键,抗感染活性高于母核3~4倍,如泼尼松。

(2)卤素的引入:9α、6α引入氟原子,活性增加10倍。

(3)引入OH:16α-OH使钠排泄,而不是钠潴留。

(4)引入甲基:16α、16β位甲基的引入,增加稳定性,显著降低钠潴留。

(5)C21-OH酯化:增强稳定性,与琥珀酸成酯后,再成盐可制成水溶性制剂。

4.重点药物
醋酸地塞米松
糖代谢作用和抗感染作用比氢化可的松强30倍。主要用于活动性风湿病、全身性红斑狼疮、严重支气管哮喘、急性白血病等的治疗。用量大易引起糖尿病和类库欣综合征,长期应用可引起精神病。
醋酸氢化可的松

能使血液中白细胞、红细胞和血小板增加,中性粒细胞减少,可抗炎、抗过敏、抗休克和免疫抑制。

二、性激素

(一)雄激素
雄激素睾酮具有雄性化作用和蛋白同化作用。
1.雄激素的结构特征

母核是雄甾烷,3-酮,4-烯,17-β羟基

2.稳定性

雄激素睾酮不稳定,作用时间短,口服无效。为增加其稳定性和延长作用时间可以进行如下结构修饰:

(1)17β-OH成丙酸酯和庚酸酯可使作用时间延长。
(2)17α位引入甲基,稳定性增加,称甲睾酮。
3.结构改造

为使睾酮蛋白同化作用增强,雄性化作用下降,得到一类蛋白同化激素。对睾酮结构改造如下:

(1)19-去甲基睾酮:雄性激素活性下降,同化作用不变。如苯丙酸;17α位引入烷基,稳定性增加,如诺乙雄龙。

(2)A环修饰:可增加蛋白同化作用,降低雄性化作用,如A环骄合上一个咪唑环,得到司坦唑醇,蛋白同化作用增加30倍。

4.蛋白同化激素的作用

能促进蛋白质合成;促进肌肉发达、增加体重;促进钙、磷元素在骨组织中沉积;加速骨钙化;促进伤口和溃疡愈合降低血液胆固醇。可用于治疗虚弱、营养不良、骨质疏松、胃及十二指肠溃疡等疾病。

(二)雌激素

雌二醇是卵巢分泌的原始激素,体内还有雌三醇和雌酮,其中雌二醇活性最高。

1.雌激素的结构特征
A环为芳环;母体为雌甾烷;C19位无甲基C3位有羟基。
2.稳定性

天然雌激素口服生物利用度低,作用时间短,故口服无效。

3.雌二醇的结构改造

(1)C17-OH酯化延长作用时间,但不能口服。C17引入乙炔基可增大空间位阻,减慢代谢,口服有效,如炔雌醇。

(2)C3-OH醚化后,代谢稳定,为长效制剂。

(3)雌激素要求甾环两端的羟基之间的距离应在1.45nm。

(三)孕激素

母体为孕烷,3,20-二酮,4-烯。天然的孕激素主要有黄体酮,也称孕酮,口服无效。

(四)重点药物
炔雌醇

在碱性溶液中与苯甲酰氯作用,酚羟基被酰化,生成苯甲酰炔雌醇。存在乙炔基。可与炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药。

 
黄体酮

与羰基试剂如盐酸羟胺反应生成二肟;与异烟肼反应则生成异烟腙。临床用于治疗黄体功能不全引起的先兆性流产和月经不调等。口服无效,制成油注射剂使用

己烯雌酚

为人工合成,临床上主要用于雌激素低下或缺乏症及激素平衡紊乱引起的功能性出血、闭经。

米非司酮

以炔诺酮为先导化合物,结构修饰后得到。C-17α位用丙炔基取代了乙炔基,使结构更加稳定;C-9,10位引入双键,使整个甾体母核共轭性增加。

是孕激素拮抗剂,主要用于抗早孕。

 

来源:药学生HI

2020年2月17日 14:08